转眼间已到年中,新冠疫情的爆发威胁到人类生命健康的同时,各个行业的正常运行都受到前所未有的挑战,人们在不安中谨慎前行。
虽然疫情的爆发进一步加剧了新药研发的不确定性,然而却丝毫不减抗体药物的研发热度。FDA半年批准5个抗体新药,多个创新抗体药进入临床。NMPA半年批准3个抗体新药,同时10款抗体药递交上市申请,43个新实体分子的抗体新药递交IND申请,双双创新高。
从FDA批准的几款药物来看,逐渐进入精准化治疗阶段,满足特定人群的临床需求,特别是teprotumumab和inebilizumab以两个药物为例。IGF-R和CD19都是老靶点,但是两款药物都通过特定的适应症优先进行上市。甲状腺相关眼病是成年人最常见的眼眶病之一,teprotumumab上市两个月销售额即实现2350万美元的销售额,大大超过预期,充分显示了临床未满足的需求,进一步突出成熟靶点的适应症突破策略。视神经脊髓炎的病变过程同样与视力有关,inebilizumab突破CD19在肿瘤方面的应有限制,通过结构改进在新的适应症方面快速获得批准,期待后续市场表现。
国内方面,自去年起进入抗体药物的收获期,15个药物获得上市批准,主要以进口药物为主。虽然过去几年CDE加快了药物审评速度,但是对于部分品种的上市审评时间仍然达到了12-15月,这还是在获得优先审评的情况下,期待后续监管机构的进一步改革以加速国内药物的研发发展。值得注意的是,从上市申请的趋势看,多个药企递交自己首个抗体药物的上市申请,如绿叶、康方生物、正大天晴和迈博太科等,表明国内抗体药物的全面商业化时代即将到来。
从品种上来看,上市申请阶段的药物仍然以PD-1和生物类似药两大类为主。誉衡制药和康方生物有望成为本土第五款及第六款PD-1抗体,继续搅动国内PD-1市场,后续本土PD-L1的到来将如何影响市场拭目以待。生物类似药方面,阿达木和贝伐珠的竞争最为激烈,三生制药的HER2单抗伊尼妥的批准具有时代意义,给生物类似药指导条例出台以前,未按照指导条例进行临床试验的药物开发提供了参考借鉴作用。
临时试验申请方面,进口品种的国内外申报时间的差距越来越小,例如安进的MUC17/CD3双抗AMG199几乎同期实现了中美双报,这一情况给国内药企进行快速跟进进一步加剧了挑战,差异化策略以及产品品质都需要一并考量。从国内递交IND申请的43个新实体分子的抗体药物分布,结合全球抗体药物的动态,目前早期抗体药物呈现以下几个趋势!
全世界药物都在寻找下一个PD-1抗体,免疫检查点在业界看来的概率依然最大,虽然过去几年这一领域的药物临床结果起起伏伏,但是在联合治疗的趋势下,焕发了这些药物的第二春,如LAG-3、TIM3和CTLA-4等靶点。CTLA-4作为目前疗效仅次于PD-1/L1的免疫检查点,联用效果明显,仅BMS进行了三款下一代CTLA-4抗体的开发,国内相关产品也达到了6款,包括多个PD-1/CTLA-4的双抗药物。Immutep的LAG-3融合蛋白联合PD-1抗体在非小细胞肺癌中显示积极结果,BMS的LAG-3进入关键的临床三期,国内包括时迈药业、科伦、再鼎和恒瑞医药等六款抗体正在进行研发。
随着对激动型抗体理解的不断深入,在疗效和毒性方面进行有效平衡,成药性大增。通过Fc工程化基于FcγRⅡB的Cross-linking作用,或者多价策略以提高多家效应,信达在OX40方面进行深入布局,礼进生物的4-1BB抗体基于独特机制与K药达成多项合作。有人在做加法,有人做减法,恒瑞基于国外GITR的信息释放不积极,在已经完成了临床前开发的情况下暂停了研发。
NK细胞基于独特的机制,近年来无论是在抗体还是Car-T疗法方面得到方面的关注,专注NK疗法的Innate公司,和阿斯利康合作开发的NKG2A抗体在上半年递交国内IND,国内怀越生物率先进行布局。TIGIT作为上半年受关注度最高的靶点,自去年底罗氏开启多个三期临床试验以来,从ASCO到AACR,一路信息释放,多方跟进研发,国内信达及百济已经进入一期临床实验阶段。相信随着对NK细胞更深入的理解,更多相关药物将进入临床。IL-18最近也持续受到关注,相信随着更多对于NK细胞的理解,更多药物将进入临床。CD47方面,随着Fortyseven去年年底积极消息释放,再一次点燃了人们对于巨噬细胞的热情,国内目前这一靶点的药物已经达到7款,包括多个迭代和双抗药物。
双抗药物无疑是目前最为瞩目的下一代抗体药物,经历了前几年的快速发展后,以机制为驱动的靶点组合设计使双抗药物回归理性( 重磅双抗综述生物学驱动发现创新性双特异治疗抗体 )。国内方面,与全球格局不同的是,全球双抗以CD3的双抗占到了65%左右,而国内PD-1/L1双抗占到一半以上,CD3双抗不到2成,一方面说明国内的靶点的组合更加多元化,另一方面也说明国内对于机制方面的探索更为大胆。
爆发于2019年底的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情已成为全球性的公共卫生大事件,给全球经济和人们生命健康造成了极大的冲击,截止到目前全球新冠病毒确诊病例达超过千万例,死亡人数超过50万。开发防治新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的手段是目前学术界及制药工业界科学家研究的重点,基于抗体药物近年来的快速突破,有望在本次新冠肺炎的预防和治疗方面显示巨大潜力,超过百个抗体正在进行研发(),针对SARS-CoV-2病毒S蛋白的中和抗体研究就达到85个,四个药物进入临床,国内方面君实生物及和铂医药较为领先。
疫情持续发展的情况下,必将改变全球抗体药物的格局,如NEXTCURE等已经因为疫情推迟了临床的开发,进一步加剧了新药研发的不确定性,全球抗体药物持续火热,仍然希望人类早日战胜疫情,回到正常的药物研发轨道。
华人抗体协会是一个在美国马萨诸塞州注册的非营利、非政府的公益性组织,是第一个也是目前唯一一个全球性华人抗体专业组织。协会侧重关注治疗性抗体,并致力于创建一个全球性平台,以促进在治疗性抗体研发,生产以及商业化等领域的合作与交流。华人抗体协会与牛津大学出版社合作,出版发行同行评审英文专业期刊! Antibody Therapeutics。
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